Um novo estudo publicado no Cancer Biology & Medicine apresenta um sistema de classificação para o câncer de mama baseado no ciclo câncer-imunidade (CCI), oferecendo uma abordagem mais abrangente para prever a resposta do paciente à imunoterapia e identificar novos alvos de tratamento. A pesquisa, conduzida por cientistas do Centro de Câncer de Xangai da Universidade Fudan e da Faculdade de Medicina de Xangai, analisou a atividade de seis etapas-chave na resposta imune antitumoral para desenvolver um 'escore CCI' que categoriza o câncer de mama em três subtipos distintos.
A imunoterapia, particularmente os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), transformou o tratamento do câncer, mas muitos pacientes com câncer de mama não respondem. O ciclo câncer-imunidade mapeia o processo passo a passo do ataque do sistema imunológico aos tumores, desde a liberação de antígenos até a morte de células T. Um defeito em qualquer etapa pode interromper o ciclo, tornando a imunoterapia ineficaz. Pesquisas anteriores focavam em etapas individuais, perdendo a visão holística. Este novo estudo adota uma abordagem sistemática ao avaliar todo o ciclo.
Usando o escore CCI, a equipe classificou os pacientes em três grupos. O primeiro grupo (C1) representa tumores 'imuno-frios' com baixa infiltração imune, prognóstico ruim e abundância de macrófagos M2 imunossupressores. O terceiro grupo (C3) é 'imuno-quente', caracterizado por alta infiltração de células imunes, células T ativas e a melhor resposta à terapia com ICI. O segundo grupo (C2) foi um subtipo intermediário inesperado com um defeito único na apresentação de antígenos. Apesar de uma alta carga mutacional tumoral (TMB), que tipicamente prediz responsividade à imunoterapia, os tumores C2 exibiram frequente perda de heterozigosidade do antígeno leucocitário humano (HLA) e um microambiente tumoral imunossupressor enriquecido com células dendríticas (DCs) disfuncionais e células T reguladoras (Tregs).
Análises multiômicas revelaram dependências metabólicas específicas para cada grupo. Os tumores C1 mostraram enriquecimento no metabolismo de esfingolipídios, enquanto os tumores C2 tiveram uma forte dependência do metabolismo de serina. Notavelmente, a enzima PSAT1 foi identificada como um regulador metabólico chave em C2, e sua inibição em células cancerígenas reduziu a expressão de moléculas imunossupressoras como PD-L1 e TGFB1. Esta descoberta sugere que alvejar PSAT1 poderia restaurar a apresentação de antígenos e superar a resistência ao tratamento em pacientes C2.
'O CCI fornece uma estrutura poderosa para entender como os tumores evadem o sistema imunológico', afirmaram os autores. 'Ao construir um escore abrangente que captura a eficiência de todo esse ciclo, avançamos além do simples paradigma de tumor "quente" e "frio" para identificar defeitos distintos e acionáveis. Isso nos permite não apenas prever quais pacientes se beneficiarão das imunoterapias atuais, mas também ver exatamente onde o ciclo está quebrando, apontando-nos para novas estratégias combinadas mais direcionadas.'
As implicações para a prática clínica são significativas. O escore CCI poderia servir como um biomarcador robusto para estratificar pacientes, identificando aqueles com maior probabilidade de responder aos ICIs e poupando outros de efeitos colaterais desnecessários. A descoberta de mecanismos distintos de evasão imune em cada subtipo abre caminho para novas terapias combinadas. Para tumores C1, os tratamentos podem focar na conversão do microambiente 'frio' em 'quente'. Para pacientes C2, estratégias para melhorar a apresentação de antígenos, como alvejar PSAT1 ou superar a perda de HLA, podem ser fundamentais.
O estudo foi financiado pelo Projeto Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Chave da China e pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China. A pesquisa completa está disponível através do DOI 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611 no Cancer Biology & Medicine.
